: 30/08/2024

Pediatryczny Zespół Ostrego Początku Zaburzeń Neuropsychiatrycznych (PANS) oraz Pediatryczne Autoimmunologiczne Zaburzenia Neuropsychiatryczne Związane z Infekcjami Paciorkowcowymi (PANDAS): Immunologiczne Cechy Podstawowe Kontrowersyjnych Jednostek Chorobowych

by Lucia Leonardi 1 [ORCID] ,Camilla Perna 1,Irene Bernabei 1,Marco Fiore 2,* [ORCID] ,Meiqian Ma 3 [ORCID] ,Jennifer Frankovich 3,Luigi Tarani 1 [ORCID] andAlberto Spalice 1
1 Department of Maternal Infantile and Urological Sciences, Sapienza University of Rome, Viale del Policlinico 155, 00161 Rome, Italy
2 Institute of Biochemistry and Cell Biology, IBBC-CNR, 00185 Rome, Italy
3 Division of Allergy, Immunology & Rheumatology, Department of Pediatrics, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA 94305, USA
* Author to whom correspondence should be addressed.

Children 2024, 11(9), 1043; https://doi.org/10.3390/children11091043

Submission received: 9 July 2024 / Revised: 15 August 2024 / Accepted: 23 August 2024 / Published: 27 August 2024

Abstrakt: Pediatryczny zespół ostrego początku zaburzeń neuropsychiatrycznych (PANS) oraz pediatryczne autoimmunologiczne zaburzenia neuropsychiatryczne związane z infekcjami paciorkowcowymi (PANDAS) reprezentują nakładającą się grupę zaburzeń, które charakteryzują się nagłym początkiem zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych, ograniczeniem jedzenia, tikami, pogorszeniem funkcji poznawczych i behawioralnych, które zwykle mają przebieg nawracająco-remisyjny, ale u niektórych pacjentów obserwuje się pierwotny lub wtórny postępujący przebieg. Prawdopodobną przyczyną tego stanu są heterogeniczne mechanizmy zapalne (autoprzeciwciała, aktywacja dopełniacza, produkcja cytokin prozapalnych) obejmujące jądra podstawy, co zostało udokumentowane w badaniach obrazowych (pacjenci vs. grupy kontrolne), badaniach snu, które wykazały ruchy i/lub atonię podczas snu REM oraz w objawach neurologicznych wskazujących na dysfunkcję jąder podstawy. Ten stan powoduje znaczące objawy psychiatryczne i behawioralne, obciążenie opiekunów oraz zaburzenia snu. Autoprzeciwciała powstające w wyniku molekularnej mimikry czynników zakaźnych (zwłaszcza paciorkowca grupy A) i autoantygenów neuronowych, które lokalizują się w jądrach podstawy, również odgrywają subtelną rolę. Celem tej narracyjnej recenzji jest opisanie kluczowych cech immunologicznych, które dotychczas zostały udokumentowane i które prawdopodobnie odgrywają rolę w patogenezie i klinicznych objawach tego zaburzenia.

1. Wprowadzenie

Rocznie paciorkowiec grupy A beta-hemolizujący (GABHS) jest odpowiedzialny za ostre zapalenie gardła u ponad 600 milionów dzieci na całym świecie [1]. Wysoki poziom zachorowalności w chorobach związanych z GABHS może wynikać zarówno z bezpośredniej infekcji, jak i z chorób autoimmunologicznych, w tym ostrej gorączki reumatycznej (ARF), kłębuszkowego zapalenia nerek i zaburzeń neurologicznych [2,3]. Wśród tych ostatnich opisano zaburzenia ruchowe (pląsawica Sydenhama (SC), tiki, nadpobudliwość, stereotypie ruchowe) oraz zaburzenia psychiatryczne, takie jak zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne (OCD) [4]. W 1998 roku po raz pierwszy opisano Pediatryczne Autoimmunologiczne Zaburzenia Neuropsychiatryczne Związane z Infekcjami Paciorkowcowymi (PANDAS) jako zespół charakteryzujący się nagłym początkiem OCD i/lub tików, związanych z innymi objawami neuropsychiatrycznymi po powtarzających się infekcjach GABHS [5]. Diagnoza PANDAS opiera się na ocenie klinicznej i jest definiowana przez określone kryteria (Tabela 1).

Podobnie jak w przypadku SC, postinfekcyjną patogenezę immunologiczną rozważano w kontekście PANDAS [6]. Podobnie jak w SC, wiele przypadków PANDAS pojawia się po upływie okna czasowego umożliwiającego wykrycie GABHS; w związku z tym kryteria PANDAS nie zawsze są użyteczne w środowisku klinicznym, chociaż stanowią przydatną klasyfikację badawczą. W SC kryteria nie wymagają dowodów na niedawne występowanie GABHS (ani posiewu z gardła, ani przeciwciał przeciwko GABHS). W 2012 roku opisano nowy zespół - PANS (Pediatryczny Zespół Ostrego Początku Zaburzeń Neuropsychiatrycznych) - w celu (1) uchwycenia przypadków, w których minęło już okno czasowe na wykrycie GABHS; (2) bycie agnostycznym w stosunku do poprzedzającej infekcji, ponieważ w indywidualnych przypadkach niemożliwe jest udowodnienie przyczynowości; (3) otwarcie możliwości, że inne infekcje mogą odgrywać rolę w wywoływaniu neuropsychiatrycznego pogorszenia; oraz (4) dodanie nagłego ograniczenia jedzenia jako kluczowego objawu, obok nagłego początku OCD [7]. Nowe kryteria PANS wykluczyły "tiki" jako główne kryterium, aby odróżnić je od zespołu Tourette'a, który może również mieć podłoże immunologiczne [7,8]. Objawy kliniczne nie mogą być lepiej wyjaśnione przez inne zaburzenia, takie jak SC lub zespół Tourette'a (TS), (które zwykle mają podostry początek) (Tabela 1), chociaż jest jasne, że te stany mają znaczące nakładanie się objawów i manifestacji neurologicznych, co sprawia, że to lekarz musi wybrać kategorię, która najlepiej pasuje do przypadku.

Średni wiek początku objawów neuropsychiatrycznych u pacjentów z PANS wynosi 6–9 lat [5,7,9–12]. Oprócz GABHS, inne mikroorganizmy były zgłaszane jako czynniki wywołujące PANS (Mycoplasma pneumoniae, Borrelia burgdorferi, Staphylococcus aureus, wirus Epstein-Barr, wirus grypy, wirus Coxsackie i wirus ospy wietrznej-półpaśca); jednak rola GABHS w tych przypadkach mogła zostać przeoczona, jeśli pacjenci zgłaszali się po upływie okna czasowego umożliwiającego wykrycie GABHS. Czynniki środowiskowe, takie jak ekspozycja na toksyny oksydacyjne lub stres psychofizyczny, zostały zaproponowane jako możliwe wyzwalacze PANS [7,13,14]. PANDAS nie jest podzbiorem PANS; raczej jest to pokrywający się stan, ponieważ oba definiują nakładający się podzbiór przypadków, w których kluczowym elementem jest nagły początek OCD.

Tabela 1. Kryteria diagnostyczne PANDAS i PANS

Kryteria PANDAS (1998) [5]

Obecność diagnozy OCD i/lub zaburzenia tikowego.
Początek w wieku pediatrycznym (objawy pojawiają się między 3. rokiem życia a początkiem dojrzewania).
Przebieg epizodyczny (charakteryzujący się nagłym początkiem objawów lub dramatycznymi zaostrzeniami objawów).
Związek z infekcją paciorkowcową grupy A beta-hemolizującą (GABHS).
Związek z nieprawidłowościami neurologicznymi.

Kryteria PANS (2012) [7]

1. Nagły, dramatyczny początek zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych lub poważnie ograniczonego spożycia pokarmu.

2. Jednoczesne występowanie dodatkowych objawów neuropsychiatrycznych, o podobnym ciężkim i nagłym początku, przynajmniej z dwóch z poniższych kategorii:

Lęk;
Chwiejność emocjonalna i/lub depresja;
Drażliwość, agresja i/lub poważnie opozycyjne zachowania;
Regresja behawioralna (rozwojowa);
Pogorszenie wyników w nauce;
Trudności sensoryczne lub motoryczne;
Objawy somatyczne, w tym zaburzenia snu, enureza lub częstomocz.

3. Objawy nie mogą być lepiej wyjaśnione przez znane zaburzenie neurologiczne lub medyczne, takie jak pląsawica Sydenhama, układowy toczeń rumieniowaty, zespół Tourette’a lub inne.

PANS i PANDAS charakteryzują się nagłym początkiem OCD, a następnie mają nawracający/remisyjny przebieg [10,15]. W niektórych przypadkach zespół może powodować stopniowe pogorszenie funkcji poznawczych [16]. Cztery badania obrazowe mózgu [17–19] wskazują na jądra podstawy jako najbardziej dotkniętą część mózgu (co jest zgodne z objawami), z objawami takimi jak obrzęk jąder podstawy w fazie ostrej [17]; aktywacja mikrogleju najbardziej dotyka struktury jąder podstawy w prążkowiu i skorupie [18], a dwa badania wykazały zmiany mikrostrukturalne w jądrach podstawy, które mogą być związane ze stanem zapalnym i/lub uszkodzeniem [19,20]. Podobne wyniki obserwuje się w badaniach MRI mózgu w SC [21]. Dodatkowo, trzy badania wykazały wysoką częstość występowania ruchów lub braku atonii podczas snu REM [22–24], co również silnie wskazuje na dysfunkcję jąder podstawy, ponieważ te zaburzenia snu przewidują chorobę Parkinsona (znane zaburzenie jąder podstawy) u dorosłych. Ponadto, jedno badanie wykazało, że 22% pacjentów z PANS ma pozytywny objaw glabellar, kolejny wynik, który przewiduje chorobę Parkinsona, a który zwykle zanika w okresie niemowlęcym [25].

Zakłada się wieloczynnikową etiopatogenezę PANS i PANDAS, charakteryzującą się interakcją między czynnikami środowiskowymi a genetycznymi. Analiza sekwencjonowania całego egzomu u 386 pacjentów z PANS i sekwencjonowanie całego genomu u 10 ciężkich pacjentów z PANS zostały przeprowadzone przez Trifletti; u 21 pacjentów zidentyfikowano mutacje kandydujące (de novo lub ultrarzadkie) w 11 genach koncentrujących się na obwodowej regulacji odpowiedzi immunologicznych, mikrogleju i funkcji synaptycznych neuronów [26].

Podejrzewa się, że patogeneza PANS/PANDAS jest mediowana immunologicznie. Hipoteza zakłada, że ostre infekcje lub inne czynniki wyzwalające indukują odpowiedź immunologiczną mediowaną przez interleukinę (IL) 17 i inne cytokiny, które zakłócają barierę krew-mózg (BBB), jak wykazano w modelu myszy [27] oraz innych zaburzeniach neurozapalnych [28]. Uważa się, że autoprzeciwciała reagujące krzyżowo, które wiążą się z celami neuronalnymi w jądrach podstawy, odgrywają rolę w PANDAS, podobnie jak w ARF/SC [29–36]. Uważa się również, że utrzymywanie się aktywności zapalnej predysponuje do nawracającego/remisyjnego przebiegu choroby [37], jak ma to miejsce w stwardnieniu rozsianym.

Rysunek 1 przedstawia nakładające się warunki dla rozpoznania PANS/PANDAS. Pacjenci prezentujący nagły początek tików mogą spełniać kryteria diagnostyczne PANDAS, jeśli istnieje potwierdzenie wcześniejszej infekcji paciorkowcowej; jednakże ci pacjenci nie spełniają kryteriów PANS ze względu na precyzyjne wymagania dotyczące objawów. Z drugiej strony, osoby, które doświadczają nagłego początku ograniczeń żywieniowych związanych z narażeniem na paciorkowce, ale nie wykazują objawów OCD, kwalifikują się do diagnozy PANS, ale nie spełniają kryteriów diagnostycznych PANDAS.

Podobieństwo między tymi dwoma zespołami staje się oczywiste u osób, które doświadczają niespodziewanego początku OCD, który jest czasowo związany z narażeniem na paciorkowce; tacy pacjenci spełniają kryteria diagnostyczne zarówno dla PANS, jak i PANDAS. Ta szczególna cecha podkreśla subtelne różnice w kryteriach diagnostycznych i symptomatologii tych nakładających się chorób, co podkreśla złożoność związaną z dokładnym rozróżnianiem i diagnozowaniem PANS i PANDAS w zależności od rodzaju i obecności objawów neuropsychiatrycznych oraz ich czasowego związku z infekcjami paciorkowcowymi.

Większość wielodyscyplinarnych klinik, które koncentrują się na leczeniu PANS/PANDAS, stosuje strategię leczenia składającą się z trzech elementów, która dokładnie odpowiada podejściu stosowanemu w ARF/SC [38]:

(1) Dokładna identyfikacja infekcji (w tym zapalenie zatok i infekcje GABHS obejmujące gardło, okolice odbytu, pochwy, skóry itp.) u pacjentów i bliskich kontaktów/domowników [39];

(2) stosowanie leków przeciwzapalnych (takich jak NSAID lub krótkotrwałe podawanie sterydów) [40–42] lub innych metod immunomodulacyjnych [43]; oraz

(3) wprowadzenie standardu opieki nad objawami psychiatrycznymi, w tym terapii poznawczo-behawioralnej [44] oraz leków psychotropowych, zaczynając od niskich dawek i stopniowego ich zwiększania [45].

Dowody wskazują, że patogeneza PANS/PANDAS jest immunologicznie mediowana i prawdopodobnie celuje w jądra podstawy. Dalsze wysiłki mające na celu scharakteryzowanie mechanizmów immunologicznych są niezbędne (szczególnie u pacjentów z utrzymującymi się objawami) w celu poprawy strategii leczenia. W tej narracyjnej recenzji staraliśmy się opisać dotychczas zaobserwowane cechy immunologiczne u pacjentów z PANS/PANDAS.

2. Metody

W kwietniu i maju 2024 roku, trzej autorzy niniejszej recenzji przeprowadzili szeroko zakrojone poszukiwania literatury, aby ujawnić istotne badania na różnych bazach danych (PubMed, Scopus i WOS). Wybrane artykuły zostały zebrane na podstawie następujących słów kluczowych: PANS, PANDAS, neurozapalenie, choroby zapalne o podłożu immunologicznym oraz pediatria. Nie stosowano żadnych filtrów dotyczących roku publikacji. Wybrane badania zostały rygorystycznie ocenione i zrecenzowane przez wszystkich autorów, aby rozpoznać prace, które mogłyby potencjalnie odnosić się do głównego celu tej narracyjnej recenzji.

Kluczowe kryteria włączenia obejmowały: (i) badania w języku angielskim, (ii) oryginalne artykuły dotyczące różnicowania diagnozy PANS i PANDAS oraz (iii) oryginalne badania analizujące opisy PANS i PANDAS. W niniejszej narracyjnej recenzji wykluczono artykuły redakcyjne, raporty przypadków oraz listy. Prace, które spełniały kryteria włączenia i wykluczenia, zostały poddane dalszej analizie, a istotne dane zostały uzyskane i ocenione dla każdego badania. Wszelkie rozbieżności między autorami niniejszej pracy zostały rozwiązane na drodze konsensusu.

3. PANS/PANDAS: Mechanizmy Immunologiczne

3.1. Limfocyty Th17 i Profile Cytokin, w Tym IL-17

W ostatnich latach dużą uwagę poświęca się możliwej roli zaburzeń zapalnych i immunologicznych w patofizjologii OCD oraz pokrewnych stanów, takich jak PANDAS i TS. Dysfunkcje jąder podstawy są powszechnym znaleziskiem w całym spektrum tych neuropsychiatrycznych zespołów. W niektórych z nich, takich jak SC, autoimmunologiczne podłoże jest dobrze udokumentowane [32–35], podczas gdy w innych, takich jak PANS/PANDAS, jest ono silnie podejrzewane [29,30].

Krążące obwodowo i produkowane wewnątrzkomorowo autoprzeciwciała, które wiążą się z białkami synaptycznymi i innymi białkami neuronalnymi, wydają się odgrywać rolę w spektrum autoimmunologicznych zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN) [46]. Istnieje kilka proponowanych mechanizmów, przez które patogenne autoprzeciwciała mogą przenikać do OUN. Ostatnio zbadano możliwą rolę specyficznego podtypu limfocytów, Th17 i powiązanych z nimi cytokin, w zaburzeniu bariery krew-mózg (BBB), ponieważ umożliwiają one wejście krzyżowo reagujących przeciwciał anty-paciorkowcowych do jąder podstawy przez proces mimikry molekularnej. Komórki Th17 reprezentują populację limfocytów zaangażowanych w odpowiedź immunologiczną na zewnątrzkomórkowe czynniki zakaźne. Ze względu na ich profil cytokinowy i zdolność do rekrutacji innych typów komórek immunologicznych, są one silnie prozapalne i biorą udział w wywoływaniu wielu chorób autoimmunologicznych [47,48]. Mechanizmy patogenetyczne obejmują bezpośrednie i pośrednie działanie IL-17 na komórki mózgu [49]. IL-17 jest główną cytokiną Th17.

Krążąca IL-17 wywołuje zaburzenia BBB przez zmianę połączeń ścisłych (TJs) i ekspresję cząsteczek adhezyjnych na komórkach śródbłonka [50]. W normalnym BBB komórki jednojądrzaste przenikają przez BBB w procesie diapedezy przez cytoplazmę komórek śródbłonka, bez zakłócania TJs. Podczas procesów zapalnych cytokiny mogą otworzyć TJs między komórkami śródbłonka, umożliwiając komórkom jednojądrzastym przechodzenie również w sposób parakomórkowy [51,52].

Zakłócenie BBB umożliwia wejście do OUN komórek immunologicznych z obwodu, w tym komórek Th17, monocytów i neutrofili. Co więcej, IL-17 uniemożliwia komórkom śródbłonka mózgu produkcję NO (eNOS), co może prowadzić do dysfunkcji śródbłonka i obniżenia przepływu krwi w mózgu (CBF) [49]. W OUN IL-17 ma bezpośrednie działanie na neurony i oligodendrocyty [53]. Badania in vitro wykazały, że IL-17 blokuje różnicowanie i przeżycie komórek linii oligodendrocytów [54]. W innym badaniu IL-17 indukowała zmniejszenie liczby oligodendrocytów poprzez aktywność TNF-α, która hamowała ich różnicowanie z komórek progenitorowych. Ponadto, sygnalizacja IL-17 w mikrogleju i astrocytach powoduje produkcję kolejnych cytokin zapalnych, które promują chemotaksję neutrofili i ich gromadzenie się. Dodatkowo, zwiększa to produkcję reaktywnych form tlenu (ROS) przez oksydazę NADPH i oksydazę ksantynową, jak wykazano w badaniach in vivo i in vitro na komórkach śródbłonka ludzkiego mózgu [55,56]. Oksydaza NADPH (NOX) jest wieloskładnikowym kompleksem enzymatycznym, który odgrywa kluczową rolę w kilku funkcjach biologicznych. Na poziomie komórkowym wykazano, że NOX2 jest wyrażany w neuronach i astrocytach oraz jest silnie eksprymowany w mikrogleju, gdzie bierze udział w odpowiedziach zapalnych [57]. Ostatnie badanie sugeruje, że zwiększony stres oksydacyjny, w szczególności nadaktywacja NOX2, może sprzyjać pojawieniu się i utrzymywaniu się choroby u pacjentów z PANDAS, ponieważ rozpuszczalny NOX2-dp (sNOX-2-dp), iso-PGF2α i lipopolisacharyd (LPS) były podwyższone u 30 pacjentów w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto, badanie wskazuje na potencjalną rolę LPS pochodzącego z jelit w wywoływaniu systemowych poziomów NOX2 u dzieci dotkniętych PANDAS, sugerując potencjalną rolę mikrobioty jelitowej jako źródła stresu oksydacyjnego w tej populacji [58].

Uważa się zatem, że odpowiedź Th17 odgrywa kluczową rolę w warunkach patologicznych charakteryzujących się stanem neurozapalenia, co wykazano w badaniach nad autoimmunologicznym zapaleniem mózgu (AE) [54] oraz stwardnieniem rozsianym (MS) [59], w których poziomy IL-17A w płynie mózgowo-rdzeniowym są podwyższone i korelują z uszkodzeniem BBB [60].

Niedawne badania próbowały zbadać rolę limfocytów Th17 w patogenezie PANS/PANDAS. Dileepan opracował model myszy z zapaleniem mózgu związanego z jądrami podstawy po infekcji GABHS poprzez donosowe zakażenia żywymi paciorkowcami. W tym modelu, po powtarzających się zakażeniach donosowych, specyficzne dla paciorkowców komórki Th17 proliferowały w tkance limfatycznej nosa i migrowały do mózgu (przez drogę nerwu węchowego), powodując uszkodzenie BBB i aktywację mikrogleju [27]. Powtarzające się zakażenia donosowe powodują rozszerzenie komórek Th17 i przesunięcie ich profilu cytokinowego na IL-17A+IFN-γ+, które są głównymi cytokinami zaangażowanymi w uszkodzenie BBB in vitro i in vivo poprzez generowanie ROS w komórkach śródbłonka [55,56], znanych z obecności w OUN zarówno w MS u ludzi, jak i w modelach MS u gryzoni [63]. Tkanka limfatyczna nosa (NALT) u myszy jest funkcjonalnie równoważna migdałkom podniebiennym u ludzi; w związku z tym autorzy zidentyfikowali również komórki Th17 specyficzne dla paciorkowców w migdałkach ludzkich [61]. Ponadto, specyficzne dla paciorkowców komórki T zostały znalezione w mózgach myszy 56 dni po zakażeniu, a okres latencji pokrywa się z występowaniem objawów neurologicznych pląsawicy, które zazwyczaj pojawiają się kilka tygodni lub miesięcy po ostrym zakażeniu. Platt później potwierdził kluczową rolę limfocytów Th17 w modelu myszy z autoimmunologicznym zapaleniem mózgu wywołanym przez wielokrotne zakażenia GABHS. Ponadto, myszy, którym brakuje limfocytów Th17, doświadczają zmniejszenia przecieków BBB, aktywacji mikrogleju, infiltracji przeciwciał do OUN i częściowego powrotu funkcji węchowych [64].

Immunopatogeneza zaangażowana w model TH17 GABHS PANDAS u myszy sugeruje zlokalizowany proces zapalny między drogą nosowo-gardłową a mózgiem. Dane ludzkie wspierające ten model obejmują niedawne badanie, które wykazało tendencję do wyższych poziomów IL-17 we krwi pacjentów z PANDAS w porównaniu z grupą kontrolną [65]. Pomimo braku istotności statystycznej w tym badaniu krwi, spójne dowody sugerują, że Th17 i IL-17A odgrywają rolę w rozwoju wielu chorób OUN [49]. U pacjentów z PANS/PANDAS związanymi z GABHS brak podwyższonego poziomu IL-17 we krwi nie wyklucza możliwości obecności IL-17/komórek Th17 w mózgu, jak w innych autoimmunologicznych chorobach OUN [59].

Należy jednak zauważyć, że pomimo dostępnych dowodów w literaturze, związek między komórkami Th17, IL-17 a PANS/PANDAS pozostaje kontrowersyjny. Aby jednoznacznie ustalić tę zależność, konieczne są dalsze badania, szczególnie te obejmujące protokoły eksperymentalne, które obejmują większą kohortę rekrutowanych osób. Badania te powinny mieć na celu dostarczenie bardziej jednoznacznych i kompleksowych wyników, które albo obalą, albo potwierdzą sugerowane immunologiczne zależności leżące u podstaw PANS/PANDAS.

3.2. OCD i Zaburzenia Poznawcze: Możliwa Rola Monocytów i Cytokin Innych niż IL-17 w Neurozapalnym Obwodzie

Obecnie hipoteza immuno-zapalna OCD jest jednym z najbardziej interesujących i obiecujących obszarów badań. Opisano podwyższone poziomy krążących prozapalnych monocytów u dzieci z OCD, sugerując potencjalną rolę monocytów w OCD o wczesnym początku, lęku i depresji u dzieci po długotrwałej ekspozycji na stres [66,67]. Dodatkowo, pacjenci z OCD (w porównaniu z grupą kontrolną) mają podwyższone poziomy IL-1β, IL-6 i TNF-α. Co ciekawe, neuropsychologiczna ocena przy użyciu "Testu Śladów A i B" (TMT), który mierzy uwagę, elastyczność umysłową oraz prędkość wizualną i motoryczną, była pozytywnie skorelowana z poziomami IL-6 i TNF-α [68], a wyniki tych testów były gorsze u pacjentów w porównaniu z grupą kontrolną. Jednak inne badania zgłaszały niższe poziomy IL-6 i TNF-α u pacjentów z OCD w porównaniu ze zdrowymi kontrolami [69]. Stan OCD (nowy początek, powrót do zdrowia, stan chroniczno-statyczny) prawdopodobnie odgrywa rolę w zróżnicowanych wynikach badań biologicznych.

Opublikowane dane na temat markerów zapalnych u pacjentów z PANS są skąpe. Singer nie znalazł istotnych różnic między pacjentami (mieszany stan) a grupą kontrolną pod względem poziomów serum IL-4, IL-10, IL-12 i TNF-α. Ponadto, nie zidentyfikowano żadnej korelacji między zaostrzeniami klinicznymi a ograniczonym zestawem markerów autoimmunologicznych podczas fazy nasilenia i fazy remisji [70]. Nowsze badanie wykazało wyższe poziomy IgM, TNF-α i IL-1β w kohorcie pacjentów z utrzymującym się PANS w porównaniu do grupy nieutrzymującej się [71]. Żadna z innych mierzonych cytokin, takich jak IL-6, IL-8 i IL-10, nie była podwyższona w tym badaniu [71]. Co ciekawe, żaden z pacjentów w tej kohorcie nie miał podwyższonych poziomów IL-1β i/lub TNF-α na początku [11]. Zgodnie z tymi wynikami, inne badania w literaturze wykazały wyższe poziomy TNF-α podczas zaostrzeń psychiatrycznych. Leckman przeanalizował stężenia dziewięciu cytokin w surowicy u 11 pacjentów z PANDAS (podgrupa 46 pacjentów prezentujących OCD + tiki) przez okres 2 lat, analizując próbki surowicy co 4 miesiące oraz podczas zaostrzeń. W tym badaniu stężenia IL-12 i TNF-α na początku były podwyższone u pacjentów w porównaniu z grupą kontrolną, a oba były zwiększone podczas zaostrzeń w porównaniu z fazą remisji [72].

W innym badaniu przeprowadzonym przez Parker-Athill, panel dziewięciu cytokin został oceniony u dwudziestu jeden dzieci z przewlekłym zaburzeniem tikowym, w tym u pięciu pacjentów z PANDAS. Autorzy, podobnie, zgłosili, że 77% pacjentów wykazywało znacznie wyższe poziomy TNF-α w surowicy podczas zaostrzeń tików w porównaniu do stanów poprawy [73]. Jednak w tym badaniu autorzy zmierzyli TNF-α u dzieci z PANDAS/ADHD/OCD, łącząc dane razem, i brak jest informacji o pojedynczych grupach.

Odkrycia immunologiczne w zaburzeniach tikowych mogą również informować badania PANS/PANDAS ze względu na nakładające się objawy i obwody. Niedawne badanie zbadało poziomy cytokin u pacjentów z "łagodnymi tikami" i "powyżej umiarkowanych tików" na podstawie wyników skali YGTSS (Yale Global Tic Severity Scale) w celu porównania. W grupie z łagodnymi tikami, IL-12 p70 była negatywnie skorelowana z wynikami tików motorycznych. Czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów (GM-CSF), IL-4, IL-8 i TNF-α były pozytywnie skorelowane z wynikami tików fonicznych. IL-12 p40 i TNF-α były pozytywnie skorelowane z wynikami całkowitymi tików. Co ciekawe, tylko pacjenci z łagodnymi objawami wykazywali istotne korelacje. To badanie wykazało również, że pacjenci z łagodnymi objawami tikowymi mieli niższe poziomy IL-1β w porównaniu do zdrowych kontroli [74].

3.3. Zapalenie Jelit i Odpowiedź Immunologiczna: Możliwa Rola Osi Mózg-Jelito w PANDAS/PANS

Kilka badań na zwierzętach i ludziach sugeruje, że zmiany w mikrobiocie jelitowej są związane z neurozapaleniem i mogą mieć możliwe implikacje dla zaburzeń neuropsychiatrycznych [75–77]. Niedawne badanie wykazało obecność zmienionej mikrobioty u pacjentów z PANDAS/PANS (przed leczeniem antybiotykami) w porównaniu z grupą kontrolną, sugerując, że GABHS może zmieniać mikrobiotę jelitową poprzez selekcję szczepów bakterii związanych z zapaleniem jelit i aktywacją odpowiedzi immunologicznej [78]. Zgodnie z modelem osi mózg-jelito, zmieniona społeczność bakterii w jelitach może wpływać na zachowanie, jak zaobserwowano u pacjentów z PANDAS/PANS. Ponadto, ponieważ pacjenci z ARF/SC, PANDAS i PANS związanymi z GABHS często otrzymują antybiotyki, nie można wykluczyć roli zmiany flory jelitowej spowodowanej antybiotykami w opóźnionym pojawieniu się objawów behawioralnych lub utrzymywaniu się objawów [79].

3.4. Zapalenie Stawów, Choroby Autoimmunologiczne i Układowe Objawy Zapalne u Młodzieży z PANS

Niedawne badania sugerują, że pacjenci z PANS/PANDAS rozwijają zapalenie stawów (zapalenie stawów związane z zapaleniem przyczepów ścięgnistych, łuszczycowe zapalenie stawów i spondyloartropatia) oraz inne choroby autoimmunologiczne (zapalenie tarczycy, celiakia itp.) [10,80]. Wykazano, że IL-17 odgrywa rolę w rodzajach zapalenia stawów, które często występują po wystąpieniu PANS, z wysoką częstością objawów aktywacji układu immunologicznego (niski poziom C4, zaczerwienienie i obrzęk wokół paznokci, wyraźne prążki onychodermalne itp.) przy prezentacji choroby psychiatrycznej, co sugeruje niespecyficzną autoimmunologię i zaangażowanie naczyń małych. Odkrycia te sugerują, że PANS może być odpowiedzią mózgu na globalny proces zapalny, a nie izolowanym zaburzeniem psychiatrycznym [10,80].

Pogrubienie torebki stawowej, zauważone podczas ultrasonografii stawów, było częstym odkryciem u pacjentów z PANS. Ultrasonografia stawów była rutynowo zlecana w tym badaniu w celu poprawy czułości i swoistości wykrywania zapalenia stawów, biorąc pod uwagę, że objawy stawowe często są przyćmione przez ciężkie objawy psychiatryczne i dysregulację sensoryczną u populacji PANS. Pogrubienie torebki stawowej może być również odpowiedzią na bardziej globalny proces zapalny [10,80].

3.5. Hipogammaglobulinemia u Podzbioru Pacjentów z PANS/PANDAS

Kilka badań badało możliwą rolę niedoboru immunoglobulin jako czynnika w nawracających infekcjach GABHS. Badanie młodzieży z OCD (w tym dziewięciu pacjentów z PANDAS) wykazało obniżone poziomy IgA w osoczu (mediana 115 mg/100 mL) w porównaniu do przypadków nie-PANDAS (n = 10) i zdrowych kontroli (n = 12) [81]. Autorzy spekulowali, że odporność śluzówkowa może być osłabiona u tych pacjentów i że IgA może modyfikować odpowiedzi immunologiczne wywołane przez GABHS. Jednak żaden z pacjentów w badanej populacji nie miał diagnozy absolutnego niedoboru IgA [81]. Inna kohorta 27 pacjentów z PANS była monitorowana przez średnio 3,3 roku, a u 11 z 27 pacjentów stwierdzono niedobór podklasy IgG, podczas gdy tylko jeden pacjent miał niski poziom całkowitej IgG, a sześciu pacjentów miało niski poziom IgA [71]. Kolejne badanie 26 pacjentów (nawracający-remisyjny przebieg PANDAS) nie wykazało różnicy w poziomach immunoglobulin, podklasach IgG i subpopulacjach limfocytów w porównaniu do innej podatnej populacji (młodzieży z nawracającym zapaleniem gardła) [65]. Tylko jeden pacjent miał izolowany niedobór IgA, a jeden pacjent miał niższą wartość IgM dla odniesienia wiekowego [65].

3.6. Autoprzeciwciała w PANS/PANDAS

Spektrum autoprzeciwciał zostało zgłoszone u pacjentów z PANS/PANDAS [6]. Najbardziej rygorystyczne badanie dotyczące autoprzeciwciał w PANS/PANDAS, które wykazały funkcjonalne konsekwencje w odniesieniu do jąder podstawy, jest prowadzone przez dr. Pittengera na Uniwersytecie Yale, wykorzystując próbki od pięciu różnych kohort. Jego badania, które analizowały surowicę pacjentów z PANS/PANDAS, wykazały wyższe poziomy wiązania autoprzeciwciał do neuronów cholinergicznych interneuronów (CIN) w porównaniu z grupą kontrolną [29,30]. To wiązanie zmniejszało się równolegle z poprawą objawów po leczeniu (przed i po podaniu dożylnych immunoglobulin) [82]. Ponadto, wiązanie autoprzeciwciał do CIN zmniejszało aktywność funkcjonalną CIN, zakłócając w ten sposób rolę tych CIN w obwodzie korowo-prążkowia. Chociaż CIN wyrażają receptory dopaminowe D2, nie jest jeszcze wiadomo, czy autoprzeciwciała, które wiążą CIN, robią to poprzez celowanie w receptory dopaminowe. Kiedy te same CIN są eksperymentalnie usuwane u myszy, prążkowie staje się nadaktywne, a myszy rozwijają zachowania powtarzalne, podobne do objawów PANDAS/PANS [83,84].

Mimikra molekularna, obejmująca przeciwciała skierowane przeciwko dominującemu epitopowi węglowodanowemu grupy A paciorkowców (N-acetylo-beta-D-glukozamina), które reagują krzyżowo z komórkami nerwowymi, została zaproponowana przez wielu badaczy. Pavone i in. wykryli przeciwciała przeciwko jądrom podstawy u 64% z 22 pacjentów z PANDAS w porównaniu do 9% z 22 osób kontrolnych z nieskomplikowaną aktywną infekcją GABHS [85]. Opisano autoantygeny neuronalne w PANS/PANDAS u pacjentów skierowane przeciwko tubulinie, gangliozydowi GM1 i receptorom dopaminowym (DR) [31–36]. Opisano pięć grup receptorów dopaminowych, podzielonych na dwie klasy: D1-podobne (obejmujące D1R i D5R) oraz D2-podobne (obejmujące D2R, D3R i D4R). Receptory te znajdują się głównie w prążkowiu, substancji czarnej i hipokampie. Przeciwciała takie jak przeciwciała anty-D1R/D2R internalizują receptory, powodując zaburzenie regulacji dopaminy. Zwiększona aktywność kinazy białkowej zależnej od wapnia i kalmoduliny (CaMKII) również powoduje zmiany w uwalnianiu dopaminy [86]. Obecność autoprzeciwciał w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym w PANS/PANDAS (u pacjentów w porównaniu z grupą kontrolną) wspiera hipotezę neurozapalną tej choroby.

Chain i in. zgłosili wysokie poziomy autoprzeciwciał przeciwko neuronom oraz wysoką aktywność CaMKII w surowicy i płynach mózgowo-rdzeniowych u 32 pacjentów z PANDAS w ostrym objawowym stadium. Ważne jest, aby zauważyć, że niektórzy zdrowi kontrolni również mieli wysokie poziomy przeciwciał, ale żaden z nich nie wykazał znacznego wzrostu aktywności CaMKII; dlatego też ta kinaza białkowa mogłaby odgrywać specyficzną rolę w procesie neurozapalnym. Co ciekawe, podczas obserwacji stwierdzono niższy poziom autoprzeciwciał u pacjentów z poprawą kliniczną [31].

Panel Cunningham jest badaniem laboratoryjnym stosowanym u pacjentów z PANDAS/PANS, który obejmuje przeciwciała skierowane przeciwko D1R, D2R, Lysogangliozydowi-GM1 i tubulinie. Analizuje również aktywność CaMKII. Retrospektywne badanie podkreśliło poprawę objawów neuropsychiatrycznych u 58 pacjentów z PANDAS/PANS z niższym poziomem autoprzeciwciał i aktywacją CaMKII po leczeniu, sugerując, że panel Cunningham może być przydatnym narzędziem do monitorowania pacjentów z PANDAS [87], ale ten panel wymaga dalszej walidacji. Kliniczne zastosowanie panelu Cunningham w diagnozowaniu PANDAS/PANS nie jest wspierane przez badanie Bejerota i in. [88], dlatego potrzebne są dalsze badania, aby określić wartość diagnostyczną panelu Cunningham [89].

3.7. Próby Leczenia Immunomodulacyjnego w Dziecięcych Chorobach Neurozapalnych i Reumatologicznych

Niedawny systematyczny przegląd leczenia PANDAS i PANS wykazał, że rygorystycznie przeprowadzone badania (tj. badania kliniczne) są rzadkością [82], co jest również prawdą w przypadku autoimmunologicznego zapalenia mózgu i wielu dziecięcych chorób reumatologicznych, ponieważ badania kliniczne są bardzo kosztowne i wymagają znaczących inwestycji ze strony rządów i firm farmaceutycznych, które nie są jeszcze dostępne dla obszarów badań PANS/PANDAS i AE. Potrzebne są dalsze badania, w których obiecujące strategie leczenia PANDAS i innych wariantów OCD z proponowaną etiologią autoimmunologiczną będą badane.

Biorąc pod uwagę mechanizmy immunologiczne leżące u podstaw patogenezy PANDAS/PANS, zaproponowano stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID) w celu poprawy objawów psychiatrycznych [43]. Dwa badania obserwacyjne (retrospektywna ocena czasu trwania zaostrzeń) dotyczące pacjentów z PANS po leczeniu lub bez leczenia NSAID oraz po leczeniu lub bez leczenia krótkotrwałymi sterydami sugerują, że te leczenia przeciwzapalne mogą skracać czas trwania zaostrzeń PANS, podobnie jak w przypadku ARF/SC [41]. Badania kliniczne dotyczące stosowania NSAID i kortykosteroidów w ARF, SC, PANS/PANDAS nie zostały dotychczas przeprowadzone, jednak te leczenia pozostają pierwszą linią leczenia tych zaburzeń.

Kolejną linią argumentacji, która wspiera autoimmunologiczno-zapalną etiopatogenezę, może być redukcja wiązania IgG z CIN oraz poprawa objawów (u podgrupy pacjentów) po podaniu immunoglobulin dożylnych u pacjentów z PANS/PANDAS [29]. Ponieważ terapia dożylnymi immunoglobulinami (IVIG) jest kosztowna i ma sprzeczne wyniki w badaniach klinicznych [15,90], nie jest ona powszechnie dostępna, chociaż podgrupa pacjentów może na nią reagować w sposób zdecydowany.

3.8. OCD w Chorobach Neurozapalnych

Jak wcześniej wspomniano, istnieją inne choroby charakteryzujące się urazem neurozapalnym, które mają nakładające się objawy z PANS/PANDAS. Pląsawica Sydenhama (SC) jest późnym powikłaniem infekcyjnym GABHS, mediowanym przez uszkodzenie jąder podstawy, ale początek jest zwykle bardziej podostry, a pląsawica jest bardziej wyraźna niż subtelne ruchy pląsawicze i miękkie objawy neurologiczne widoczne w PANS/PANDAS [25]. Oprócz mimowolnych ruchów, pacjenci z SC często mają OCD (zaczynającą się przed, w trakcie lub po pląsawicy) i wyraźne zmiany zachowania [6,91]. Patogeneza jest wynikiem procesu mimikry molekularnej, który indukuje tworzenie autoprzeciwciał przeciwko kręgom jąder podstawy-thalamocortex, więc PANDAS i SC mogą mieć wspólną patogenezę [32]. U pacjentów z SC uraz zapalny mózgu może być widoczny w MRI z nieprawidłowymi sygnałami T1 i T2 w jądrach podstawy [92] oraz obrzękiem jąder podstawy w fazie ostrej [21], co jest podobne do PANS/PANDAS [17–20].

Badania epidemiologiczne sugerują związek między infekcją GABHS a OCD oraz TS [93,94], chociaż nie jest jasne, czy te badania obejmowały pacjentów spełniających kryteria PANDAS/PANS. Niezależnie od tego, dysregulacja immunologiczna została powiązana z TS (podwyższone poziomy prozapalnych cytokin: IL-17-A, IL-6, IL-12, TNF-α i aktywacja komórek T i B) [95]. Uważa się, że stan zapalny odgrywa również rolę w ogólnych przypadkach OCD i innych zaburzeniach lękowych [96]. Wreszcie, u pacjentów zdiagnozowanych z „idiopatycznymi zaburzeniami ruchowymi” stwierdzono obecność autoprzeciwciał przeciwko jądrom podstawy [97].

Podwyższone poziomy aktywności CaMKII stwierdzono u pacjentów z zaburzeniami ze spektrum autyzmu, a obecność autoprzeciwciał przeciwko tubulinie i receptorom D2R (które są przeciwciałami występującymi w SC i PANDAS) była związana z odpowiedzią kliniczną po leczeniu IVIG. Te badania dodatkowo sugerują, że zaburzenia neuropsychiatryczne manifestujące się OCD mogą mieć nakładające się mechanizmy immunologiczne [98].

4. Wnioski

PANS i PANDAS są dwoma pokrywającymi się zespołami neuropsychiatrycznymi o ostrym początku, charakteryzującymi się epizodycznym przebiegiem, który może być mediowany przez mechanizmy immunologiczne. Patogeneza PANS i PANDAS jest złożona i prawdopodobnie obejmuje różne mechanizmy zapalne, w tym mimikrę molekularną, aktywację komórek Th17 i uszkodzenie bariery krew-mózg (BBB). Choroby te są związane z neurozapaleniem i dysfunkcją jąder podstawy, co zostało udokumentowane w badaniach obrazowych i immunologicznych.

W literaturze pojawiają się również dowody na rolę mikrobioty jelitowej w PANS/PANDAS, co sugeruje, że oś mózg-jelito może odgrywać rolę w patogenezie tych zaburzeń. Ponadto, istnieją pewne dowody na powiązanie między PANS/PANDAS a innymi chorobami autoimmunologicznymi i zapalnymi, takimi jak zapalenie stawów, co sugeruje, że te zaburzenia mogą być częścią szerszego spektrum chorób autoimmunologicznych.

Autoprzeciwciała odgrywają istotną rolę w patogenezie PANS/PANDAS, a obecność tych przeciwciał może być związana z neurozapaleniem i uszkodzeniem neuronów w jądrach podstawy. Panel Cunningham jest narzędziem diagnostycznym stosowanym w PANS/PANDAS, ale jego wartość kliniczna wymaga dalszych badań.

Leczenie PANS/PANDAS często obejmuje stosowanie terapii immunomodulacyjnych, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, kortykosteroidy i immunoglobuliny dożylne. Jednak potrzeba więcej badań klinicznych, aby lepiej zrozumieć skuteczność tych terapii i opracować bardziej ukierunkowane strategie leczenia.

Wnioski dotyczące patogenezy i leczenia PANS/PANDAS wymagają dalszych badań. Ważne jest, aby przyszłe badania koncentrowały się na zrozumieniu mechanizmów immunologicznych leżących u podstaw tych zaburzeń, a także na identyfikacji potencjalnych biomarkerów, które mogą pomóc w diagnozowaniu i monitorowaniu pacjentów z PANS/PANDAS.

References

Carapetis, J.R.; Steer, A.C.; Mulholland, E.K.; Weber, M. The global burden of group A streptococcal diseases. Lancet Infect. Dis. 2005, 5, 685–694. [Google Scholar] [CrossRef]
Snider, L.A.; Swedo, S.E. Post-streptococcal autoimmune disorders of the central nervous system. Curr. Opin. Neurol. 2003, 16, 359–365. [Google Scholar] [CrossRef]
Cunningham, M.W. Post-Streptococcal Autoimmune Sequelae: Rheumatic Fever and Beyond. In Streptococcus pyogenes: Basic Biology to Clinical Manifestations [Internet]; Ferretti, J.J., Stevens, D.L., Fischetti, V.A., Eds.; University of Oklahoma Health Sciences Center: Oklahoma City, OK, USA, 2016. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK333434/ (accessed on 26 August 2024).
Pavone, P.; Parano, E.; Rizzo, R.; Trifiletti, R.R. Autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection: Sydenham chorea, PANDAS, and PANDAS variants. J. Child Neurol. 2006, 21, 727–736. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Swedo, S.E.; Leonard, H.L.; Garvey, M.; Mittleman, B.; Allen, A.J.; Perlmutter, S.; Lougee, L.; Dow, S.; Zamkoff, J.; Dubbert, B.K. Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections: Clinical description of the first 50 cases. Am. J. Psychiatry 1998, 155, 264–271. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Vreeland, A.; Thienemann, M.; Cunningham, M.; Muscal, E.; Pittenger, C.; Frankovich, J. Neuroinflammation in Obsessive-Compulsive Disorder: Sydenham Chorea, Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections, and Pediatric Acute Onset Neuropsychiatric Syndrome. Psychiatr. Clin. N. Am. 2023, 46, 69–88. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Swedo, S.; Leckman, J.; Rose, N. From Research Subgroup to Clinical Syndrome: Modifying the PANDAS Criteria to Describe PANS (Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome). Pediatr. Ther. 2012, 2, 1000113. [Google Scholar] [CrossRef]
Elamin, I.; Edwards, M.J.; Martino, D. Immune dysfunction in Tourette syndrome. Behav. Neurol. 2013, 27, 23–32. [Google Scholar] [CrossRef]
Johnson, M.; Fernell, E.; Preda, I.; Wallin, L.; Fasth, A.; Gillberg, C.; Gillberg, C. Paediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome in children and adolescents: An observational cohort study. Lancet Child Adolesc. Health 2019, 3, 175–180. [Google Scholar] [CrossRef]
Frankovich, J.; Thienemann, M.; Pearlstein, J.; Crable, A.; Brown, K.; Chang, K. Multidisciplinary clinic dedicated to treating youth with pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome: Presenting characteristics of the first 47 consecutive patients. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 2015, 25, 38–47. [Google Scholar] [CrossRef]
Gromark, C.; Harris, R.A.; Wickström, R.; Horne, A.C.; Silverberg-Mörse, M.; Serlachius, E.; Mataix-Cols, D. Establishing a Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome Clinic: Baseline Clinical Features of the Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome Cohort at Karolinska Institutet. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 2019, 29, 625–633. [Google Scholar] [CrossRef]
Calaprice, D.; Tona, J.; Parker-Athill, E.C.; Murphy, T.K. A Survey of Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome Characteristics and Course. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 2017, 27, 607–618. [Google Scholar] [CrossRef]
Ferraguti, G.; Terracina, S.; Micangeli, G.; Lucarelli, M.; Tarani, L.; Ceccanti, M.; Spaziani, M.; D’orazi, V.; Petrella, C.; Fiore, M. NGF and BDNF in pediatrics syndromes. Neurosci. Biobehav. Rev. 2023, 145, 105015. [Google Scholar] [CrossRef]
Micangeli, G.; Menghi, M.; Profeta, G.; Tarani, F.; Mariani, A.; Petrella, C.; Barbato, C.; Ferraguti, G.; Ceccanti, M.; Tarani, L.; et al. The Impact of Oxidative Stress on Pediatrics Syndromes. Antioxidants 2022, 11, 1983. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Williams, K.A.; Swedo, S.E.; Farmer, C.A.; Grantz, H.; Grant, P.J.; D’souza, P.; Hommer, R.; Katsovich, L.; King, R.A.; Leckman, J.F. Randomized, Controlled Trial of Intravenous Immunoglobulin for Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 2016, 55, 860–867.e2. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Gagliano, A.; Carta, A.; Tanca, M.G.; Sotgiu, S. Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome: Current Perspectives. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2023, 19, 1221–1250. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Giedd, J.N.; Rapoport, J.L.; Garvey, M.A.; Perlmutter, S.; Swedo, S.E. MRI assessment of children with obsessive-compulsive disorder or tics associated with streptococcal infection. Am. J. Psychiatry 2000, 157, 281–283. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Kumar, A.; Williams, M.T.; Chugani, H.T. Evaluation of basal ganglia and thalamic inflammation in children with pediatric autoimmune neuropsy-chiatric disorders associated with streptococcal infection and tourette syndrome: A positron emission tomo-graphic (PET) study using 11C-[R]-PK11195. J. Child Neurol. 2015, 30, 749–756. [Google Scholar] [CrossRef]
Zheng, J.; Frankovich, J.; McKenna, E.S.; Rowe, N.C.; MacEachern, S.J.; Ng, N.N.; Tam, L.T.; Moon, P.K.; Gao, J.; Thienemann, M.; et al. Association of Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome with Microstructural Differences in Brain Regions Detected via Diffusion-Weighted Magnetic Resonance Imaging. JAMA Netw. Open 2020, 3, e204063. [Google Scholar] [CrossRef]
Cabrera, B.; Romero-Rebollar, C.; Jiménez-Ángeles, L.; Genis-Mendoza, A.D.; Flores, J.; Lanzagorta, N.; Arroyo, M.; de la Fuente-Sandoval, C.; Santana, D.; Medina-Bañuelos, V.; et al. Neuroanatomical features and its usefulness in classification of patients with PANDAS. CNS Spectr. 2019, 24, 533–543. [Google Scholar] [CrossRef]
Giedd, J.N.; Rapoport, J.L.; Kruesi, M.J.P.; Parker, C.; Schapiro, M.B.; Allen, A.J.; Leonard, H.; Kaysen, D.; Dickstein, D.; Marsh, W.; et al. Sydenham’s chorea: Magnetic resonance imaging of the basal ganglia. Neurology 1995, 45, 2199–2202. [Google Scholar] [CrossRef]
Santoro, J.D.; Frankovich, J.; Bhargava, S. Continued Presence of Period Limb Movements During REM Sleep in Patients with Chronic Static Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome (PANS). J. Clin. Sleep Med. 2018, 14, 1187–1192. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Gaughan, T.; Buckley, A.; Hommer, R.; Grant, P.; Williams, K.; Leckman, J.F.; Swedo, S.E. Rapid Eye Movement Sleep Abnormalities in Children with Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome (PANS). J. Clin. Sleep Med. 2016, 12, 1027–1032. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Gagliano, A.; Puligheddu, M.; Ronzano, N.; Congiu, P.; Tanca, M.G.; Cursio, I.; Carucci, S.; Sotgiu, S.; Grossi, E.; Zuddas, A. Artificial Neural Networks Analysis of polysomnographic and clinical features in Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome (PANS): From sleep alteration to “Brain Fog”. Nat. Sci. Sleep 2021, 13, 1209–1224. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Zebrack, J.E.; Gao, J.; Verhey, B.; Tian, L.; Stave, C.; Farhadian, B.; Ma, M.; Silverman, M.; Xie, Y.; Tran, P.; et al. Prevalence of Neurological Soft Signs at Presentation in Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome. MedRxiv 2024. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Trifiletti, R.; Lachman, H.M.; Manusama, O.; Zheng, D.; Spalice, A.; Chiurazzi, P.; Schornagel, A.; Serban, A.M.; van Wijck, R.; Cunningham, J.L.; et al. Identification of ultra-rare genetic variants in pediatric acute onset neuropsychiatric syndrome (PANS) by exome and whole genome sequencing. Sci. Rep. 2022, 12, 11106. [Google Scholar] [CrossRef]
Dileepan, T.; Smith, E.D.; Knowland, D.; Hsu, M.; Platt, M.; Bittner-Eddy, P.; Cohen, B.; Southern, P.; Latimer, E.; Harley, E.; et al. Group A Streptococcus intranasal infection promotes CNS infiltration by streptococcal-specific Th17 cells. J. Clin. Investig. 2016, 126, 303–317. [Google Scholar] [CrossRef]
Liebner, S.; Dijkhuizen, R.M.; Reiss, Y.; Plate, K.H.; Agalliu, D.; Constantin, G. Functional morphology of the blood–brain barrier in health and disease. Acta Neuropathol. 2018, 135, 311–336. [Google Scholar] [CrossRef]
Xu, J.; Liu, R.-J.; Fahey, S.; Frick, L.; Leckman, J.; Vaccarino, F.; Duman, R.S.; Williams, K.; Swedo, S.; Pittenger, C. Antibodies from Children with PANDAS Bind Specifically to Striatal Cholinergic Interneurons and Alter Their Activity. Am. J. Psychiatry 2021, 178, 48–64. [Google Scholar] [CrossRef]
Frick, L.R.; Rapanelli, M.; Jindachomthong, K.; Grant, P.; Leckman, J.F.; Swedo, S.; Williams, K.; Pittenger, C. Differential binding of antibodies in PANDAS patients to cholinergic interneurons in the striatum. Brain, Behav. Immun. 2018, 69, 304–311. [Google Scholar] [CrossRef]
Chain, J.L.; Alvarez, K.; Mascaro-Blanco, A.; Reim, S.; Bentley, R.; Hommer, R.; Grant, P.; Leckman, J.F.; Kawikova, I.; Williams, K.; et al. Autoantibody Biomarkers for Basal Ganglia Encephalitis in Sydenham Chorea and Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Streptococcal Infections. Front. Psychiatry 2020, 11, 564. [Google Scholar] [CrossRef]
Kirvan, C.A.; Swedo, S.E.; Heuser, J.S.; Cunningham, M.W. Mimicry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea. Nat. Med. 2003, 9, 914–920. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Kirvan, C.A.; Cox, C.J.; Swedo, S.E.; Cunningham, M.W. Tubulin is a neuronal target of autoantibodies in Sydenham’s chorea. J. Immunol. 2007, 178, 7412–7421. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Kirvan, C.A.; Swedo, S.E.; Kurahara, D.; Cunningham, M.W. Streptococcal mimicry and antibody-mediated cell signaling in the pathogenesis of Sydenham’s chorea. Autoimmunity 2006, 39, 21–29. [Google Scholar] [CrossRef]
Kirvan, C.A.; Swedo, S.E.; Snider, L.A.; Cunningham, M.W. Antibody-mediated neuronal cell signaling in behavior and movement disorders. J. Neuroimmunol. 2006, 179, 173–179. [Google Scholar] [CrossRef]
Cox, C.J.; Zuccolo, A.J.; Edwards, E.V.; Mascaro-Blanco, A.; Alvarez, K.; Stoner, J.; Chang, K.; Cunningham, M.W. Antineuronal antibodies in a heterogeneous group of youth and young adults with tics and obsessive-compulsive disorder. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 2015, 25, 76–85. [Google Scholar] [CrossRef]
Swedo, S.E.; Seidlitz, J.; Kovacevic, M.; Latimer, M.E.; Hommer, R.; Lougee, L.; Grant, P. Clinical presentation of pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections in research and community settings. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 2015, 25, 26–30. [Google Scholar] [CrossRef]
Swedo, S.E.; Frankovich, J.; Murphy, T.K. Overview of Treatment of Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 2017, 27, 562–565. [Google Scholar] [CrossRef]
Cooperstock, M.S.; Swedo, S.E.; Pasternack, M.S.; Murphy, T.K. Clinical Management of Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome: Part III-Treatment and Preven-tion of Infections. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 2017, 27, 594–606. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Brown, K.; Farmer, C.; Farhadian, B.; Hernandez, J.; Thienemann, M.; Frankovich, J. Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome Response to Oral Corticosteroid Bursts: An Observational Study of Patients in an Academic Community-Based PANS Clinic. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 2017, 27, 629–639. [Google Scholar] [CrossRef]
Brown, K.D.; Farmer, C.; Freeman, G.M.; Spartz, E.J.; Farhadian, B.; Thienemann, M.; Frankovich, J. Effect of Early and Prophylactic Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs on Flare Duration in Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome: An Observational Study of Patients Followed by an Academic Community-Based Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome Clinic. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 2017, 27, 619–628. [Google Scholar] [CrossRef]
Spartz, E.J.; Freeman, G.M.; Brown, K.; Farhadian, B.; Thienemann, M.; Frankovich, J. Course of Neuropsychiatric Symptoms after Introduction and Removal of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: A Pediatric Observational Study. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 2017, 27, 652–659. [Google Scholar] [CrossRef]
Frankovich, J.; Swedo, S.; Murphy, T.; Dale, R.C.; Agalliu, D.; Williams, K.; Daines, M.; Hornig, M.; Chugani, H.; Sanger, T.; et al. Clinical Management of Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome: Part II—Use of Immunomodulatory Therapies. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 2017, 27, 574–593. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Storch, E.A.; Murphy, T.K.; Geffken, G.R.; Mann, G.; Adkins, J.; Merlo, L.J.; Duke, D.; Munson, M.; Swaine, Z.; Goodman, W.K. Cognitive-behavioral therapy for PANDAS-related obsessive-compulsive disorder: Findings from a prelimi-nary waitlist controlled open trial. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 2006, 45, 1171–1178. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Thienemann, M.; Park, M.; Chan, A.; Frankovich, J. Patients with abrupt early-onset OCD due to PANS tolerate lower doses of antidepressants and antipsychotics. J. Psychiatr. Res. 2021, 135, 270–278. [Google Scholar] [CrossRef]
Ramanathan, S.; Brilot, F.; Irani, S.R.; Dale, R.C. Origins and immunopathogenesis of autoimmune central nervous system disorders. Nat. Rev. Neurol. 2023, 19, 172–190. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Annunziato, F.; Cosmi, L.; Santarlasci, V.; Maggi, L.; Liotta, F.; Mazzinghi, B.; Parente, E.; Filì, L.; Ferri, S.; Frosali, F.; et al. Phenotypic and functional features of human Th17 cells. J. Exp. Med. 2007, 204, 1849–1861. [Google Scholar] [CrossRef]
Gaffen, S.L.; Jain, R.; Garg, A.V.; Cua, D.J. The IL-23–IL-17 immune axis: From mechanisms to therapeutic testing. Nat. Rev. Immunol. 2014, 14, 585–600. [Google Scholar] [CrossRef]
Cipollini, V.; Anrather, J.; Orzi, F.; Iadecola, C. Th17 and Cognitive Impairment: Possible Mechanisms of Action. Front. Neuroanat. 2019, 13, 95. [Google Scholar] [CrossRef]
Rahman, M.T.; Ghosh, C.; Hossain, M.; Linfield, D.; Rezaee, F.; Janigro, D.; Marchi, N.; van Boxel-Dezaire, A.H. IFN-γ, IL-17A, or zonulin rapidly increase the permeability of the blood-brain and small intestinal epithelial barriers: Relevance for neuro-inflammatory diseases. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018, 507, 274–279. [Google Scholar] [CrossRef]
Abbott, N.J.; Patabendige, A.A.K.; Dolman, D.E.M.; Yusof, S.R.; Begley, D.J. Structure and function of the blood-brain barrier. Neurobiol. Dis. 2010, 37, 13–25. [Google Scholar] [CrossRef]
Wimmer, I.; Tietz, S.; Nishihara, H.; Deutsch, U.; Sallusto, F.; Gosselet, F.; Lyck, R.; Muller, W.A.; Lassmann, H.; Engelhardt, B. PECAM-1 stabilizes blood-brain barrier integrity and favors paracellular T-cell diapedesis across the blood-brain barrier during neuroinflammation. Front. Immunol. 2019, 10, 711. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Sie, C.; Korn, T.; Mitsdoerffer, M. Th17 cells in central nervous system autoimmunity. Exp. Neurol. 2014, 262 Pt A, 18–27. [Google Scholar] [CrossRef]
Kang, Z.; Wang, C.; Zepp, J.; Wu, L.; Sun, K.; Zhao, J.; Chandrasekharan, U.; E DiCorleto, P.; Trapp, B.D.; Ransohoff, R.M.; et al. Act1 mediates IL-17-induced EAE pathogenesis selectively in NG2+ glial cells. Nat. Neurosci. 2013, 16, 1401–1408. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Huppert, J.; Closhen, D.; Croxford, A.; White, R.; Kulig, P.; Pietrowski, E.; Bechmann, I.; Becher, B.; Luhmann, H.J.; Waisman, A.; et al. Cellular mechanisms of IL-17-induced blood-brain barrier disruption. FASEB J. 2010, 24, 1023–1034. [Google Scholar] [CrossRef]
Kebir, H.; Kreymborg, K.; Ifergan, I.; Dodelet-Devillers, A.; Cayrol, R.; Bernard, M.; Giuliani, F.; Arbour, N.; Becher, B.; Prat, A. Human TH17 lymphocytes promote blood-brain barrier disruption and central nervous system inflammation. Nat. Med. 2007, 13, 1173–1175. [Google Scholar] [CrossRef]
Cooney, S.J.; Bermudez-Sabogal, S.L.; Byrnes, K.R. Cellular and temporal expression of NADPH oxidase (NOX) isotypes after brain injury. J. Neuroinflammation 2013, 10, 155. [Google Scholar] [CrossRef]
Loffredo, L.; Spalice, A.; Salvatori, F.; De Castro, G.; Guido, C.A.; Zicari, A.M.; Ciacci, P.; Battaglia, S.; Brindisi, G.; Ettorre, E.; et al. Oxidative stress and gut-derived lipopolysaccharides in children affected by paediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections. BMC Pediatr. 2020, 20, 127. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Schofield, C.; Fischer, S.K.; Townsend, M.J.; Mosesova, S.; Peng, K.; Setiadi, A.F.; Song, A.; Baruch, A. Characterization of IL-17AA and IL-17FF in rheumatoid arthritis and multiple sclerosis. Bioanalysis 2016, 8, 2317–2327. [Google Scholar] [CrossRef]
Setiadi, A.F.; Abbas, A.R.; Jeet, S.; Wong, K.; Bischof, A.; Peng, I.; Lee, J.; Bremer, M.; Eggers, E.L.; DeVoss, J.; et al. IL-17A is associated with the breakdown of the blood-brain barrier in relapsing-remitting multiple sclerosis. J. Neuroimmunol. 2019, 332, 147–154. [Google Scholar] [CrossRef]
Dileepan, T.; Linehan, J.L.; Moon, J.J.; Pepper, M.; Jenkins, M.K.; Cleary, P.P. Robust antigen specific th17 t cell response to group a streptococcus is dependent on il-6 and intranasal route of infection. PLOS Pathog. 2011, 7, e1002252. [Google Scholar] [CrossRef]
Wang, B.; Dileepan, T.; Briscoe, S.; Hyland, K.A.; Kang, J.; Khoruts, A.; Cleary, P.P. Induction of TGF-β1 and TGF-β1-dependent predominant Th17 differentiation by group A streptococcal infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 5937–5942. [Google Scholar] [CrossRef]
Alvarez, J.I.; Cayrol, R.; Prat, A. Disruption of central nervous system barriers in multiple sclerosis. Biochim Biophys Acta 2011, 1812, 252–264. [Google Scholar] [CrossRef]
Platt, M.P.; Bolding, K.A.; Wayne, C.R.; Chaudhry, S.; Cutforth, T.; Franks, K.M.; Agalliu, D. Th17 lymphocytes drive vascular and neuronal deficits in a mouse model of postinfectious autoimmune encephalitis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2020, 117, 6708–6716. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Leonardi, L.; Lorenzetti, G.; Carsetti, R.; Mortari, E.P.; Guido, C.A.; Zicari, A.M.; Förster-Waldl, E.; Loffredo, L.; Duse, M.; Spalice, A. Immunological characterization of an Italian PANDAS cohort. Front. Pediatr. 2023, 11, 1216282. [Google Scholar] [CrossRef]
Wohleb, E.S.; McKim, D.B.; Sheridan, J.F.; Godbout, J.P. Monocyte trafficking to the brain with stress and inflammation: A novel axis of immune-to-brain communication that influences mood and behavior. Front. Neurosci. 2015, 9, 447. [Google Scholar] [CrossRef]
Felger, J.C.; Lotrich, F.E. Inflammatory Cytokines in Depression: Neurobiological Mechanisms and Therapeutic Implications. Neuroscience 2013, 246, 199–229. [Google Scholar] [CrossRef]
Karagüzel, E.Ö.; Arslan, F.C.; Uysal, E.K.; Demir, S.; Aykut, D.S.; Tat, M.; Karahan, S.C. Blood levels of interleukin-1 beta, interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha and cognitive functions in patients with obsessive compulsive disorder. Compr. Psychiatry 2019, 89, 61–66. [Google Scholar] [CrossRef]
Gönenir Erbay, L.; Akti Kavuran, N.; Taşkapan, Ç.; İnce, L.; Yoloğlu, S.; Temelli, H.; Nal, S. 157 Serum IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α, and IFN-γ levels in drug-free, comorbidity-free obses-sive-compulsive disorder patients. Anatol. J. Psychiatry 2018, 19, 157–162. [Google Scholar] [CrossRef]
Singer, H.S.; Gause, C.; Morris, C.; Lopez, P. Serial immune markers do not correlate with clinical exacerbations in pediatric autoimmune neuropsychiat-ric disorders associated with streptococcal infections. Pediatrics 2008, 121, 1198–1205. [Google Scholar] [CrossRef]
Gromark, C.; Hesselmark, E.; Djupedal, I.G.; Silverberg, M.; Horne, A.; Harris, R.A.; Serlachius, E.; Mataix-Cols, D. A Two-to-Five Year Follow-Up of a Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome Cohort. Child Psychiatry Hum. Dev. 2022, 53, 354–364. [Google Scholar] [CrossRef]
Leckman, J.F.; Katsovich, L.; Kawikova, I.; Lin, H.; Zhang, H.; Krönig, H.; Morshed, S.; Parveen, S.; Grantz, H.; Lombroso, P.J.; et al. Increased serum levels of interleukin-12 and tumor necrosis factor-alpha in Tourette’s syndrome. Biol. Psychiatry 2005, 57, 667–673. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Parker-Athill, E.C.; Ehrhart, J.; Tan, J.; Murphy, T.K. Cytokine correlations in youth with tic disorders. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 2015, 25, 86–92. [Google Scholar] [CrossRef]
Chi, S.H.; Mok, Y.E.; Kang, J.; Gim, J.A.; Han, C.; Lee, M.S. Cytokine levels reflect tic symptoms more prominently during mild phases. BMC Neurosci. 2023, 24, 57. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Quigley, E.M.M. Microbiota-Brain-Gut Axis and Neurodegenerative Diseases. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2017, 17, 94. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Clapp, M.; Aurora, N.; Herrera, L.; Bhatia, M.; Wilen, E.; Wakefield, S. Gut microbiota’s effect on mental health: The gut-brain axis. Clin. Pract 2017, 7, 987. [Google Scholar] [CrossRef]
Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Regulation of the stress response by the gut microbiota: Implications for psychoneuroendocrinology. Psychoneuroendocrinology 2012, 37, 1369–1378. [Google Scholar] [CrossRef]
Quagliariello, A.; Del Chierico, F.; Russo, A.; Reddel, S.; Conte, G.; Lopetuso, L.R.; Ianiro, G.; Dallapiccola, B.; Cardona, F.; Gasbarrini, A.; et al. Gut microbiota profiling and gut-brain crosstalk in children affected by pediatric acute-onset neuropsychi-atric syndrome and pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections. Front. Microbiol. 2018, 9, 334456. [Google Scholar] [CrossRef]
Rees, J.C. Obsessive–compulsive disorder and gut microbiota dysregulation. Med. Hypotheses 2014, 82, 163–166. [Google Scholar] [CrossRef]
Ma, M.; Sandberg, J.; Farhadian, B.; Silverman, M.; Xie, Y.; Thienemann, M.; Frankovich, J. Arthritis in Children with Psychiatric Deteriorations: A Case Series. Dev. Neurosci. 2023, 45, 325–334. [Google Scholar] [CrossRef]
Kawikova, I.; Grady, B.P.X.; Tobiasova, Z.; Zhang, Y.; Vojdani, A.; Katsovich, L.; Richmand, B.J.; Park, T.W.; Bothwell, A.L.; Leckman, J.F. Children with Tourette’s Syndrome May Suffer Immunoglobulin A Dysgammaglobulinemia: Preliminary Report. Biol. Psychiatry 2010, 67, 679–683. [Google Scholar] [CrossRef]
Sigra, S.; Hesselmark, E.; Bejerot, S. Treatment of PANDAS and PANS: A systematic review. Neurosci. Biobehav. Rev. 2018, 86, 51–65. [Google Scholar] [CrossRef]
Rapanelli, M.; Frick, L.R.; Pittenger, C. The Role of Interneurons in Autism and Tourette Syndrome. Trends Neurosci. 2017, 40, 397–407. [Google Scholar] [CrossRef]
Xu, M.; Kobets, A.; Du, J.C.; Lennington, J.; Li, L.; Banasr, M.; Duman, R.S.; Vaccarino, F.M.; DiLeone, R.J.; Pittenger, C. Targeted ablation of cholinergic interneurons in the dorsolateral striatum produces behavioral manifestations of Tourette syndrome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2015, 112, 893–898. [Google Scholar] [CrossRef]
Pavone, P.; Bianchini, R.; Parano, E.; Incorpora, G.; Rizzo, R.; Mazzone, L.; Trifiletti, R.R. Anti-brain antibodies in PANDAS versus uncomplicated streptococcal infection. Pediatr. Neurol. 2004, 30, 107–110. [Google Scholar] [CrossRef]
Dalmau, J.; Geis, C.; Graus, F. Autoantibodies to synaptic receptors and neuronal cell surface proteins in autoimmune diseases of the central nervous system. Physiol. Rev. 2017, 97, 839–887. [Google Scholar] [CrossRef]
Shimasaki, C.; Frye, R.E.; Trifiletti, R.; Cooperstock, M.; Kaplan, G.; Melamed, I.; Greenberg, R.; Katz, A.; Fier, E.; Kem, D.; et al. Evaluation of the Cunningham Panel™ in pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infection (PANDAS) and pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome (PANS): Changes in antineuronal antibody titers parallel changes in patient symptoms. J. Neuroimmunol. 2020, 339, 577138. [Google Scholar] [CrossRef]
Hesselmark, E.; Bejerot, S. Biomarkers for diagnosis of Pediatric Acute Neuropsychiatric Syndrome (PANS)—Sensitivity and specificity of the Cunningham Panel. J. Neuroimmunol. 2017, 312, 31–37. [Google Scholar] [CrossRef]
Bejerot, S.; Hesselmark, E. The Cunningham Panel is an unreliable biological measure. Transl. Psychiatry 2019, 9, 49. [Google Scholar] [CrossRef]
Perlmutter, S.J.; Leitman, S.F.; Garvey, M.A.; Hamburger, S.; Feldman, E.; Leonard, H.L.; E Swedo, S. Therapeutic plasma exchange and intravenous immunoglobulin for obsessive-compulsive disorder and tic disorders in childhood. Lancet 1999, 354, 1153–1158. [Google Scholar] [CrossRef]
Asbahr, F.R.; Negrão, A.B.; Gentil, V.; Zanetta, D.M.T.; Da Paz, J.A.; Marques-Dias, M.J.; Kiss, M.H. Obsessive-compulsive and related symptoms in children and adolescents with rheumatic fever with and without chorea: A prospective 6-month study. Am. J. Psychiatry 1998, 155, 1122–1124. [Google Scholar] [CrossRef]
Faustino, P.C.; Terreri, M.T.R.A.; da Rocha, A.; Zappitelli, M.C.; Lederman, H.M.; Hilário, M.O.E. Clinical, laboratory, psychiatric and magnetic resonance findings in patients with Sydenham chorea. Neuroradiology 2003, 45, 456–462. [Google Scholar] [CrossRef]
Mell, L.K.; Davis, R.L.; Owens, D. Association between streptococcal infection and obsessive-compulsive disorder, Tourette’s syndrome, and tic disorder. Pediatrics 2005, 116, 56–60. [Google Scholar] [CrossRef]
Martino, D.; Chiarotti, F.; Buttiglione, M.; Cardona, F.; Creti, R.; Nardocci, N.; Orefici, G.; Veneselli, E.; Rizzo, R.; On Behalf of The Italian Tourette Syndrome Study Group. The relationship between group A streptococcal infections and Tourette syndrome: A study on a large service-based cohort. Dev. Med. Child Neurol. 2011, 53, 951–957. [Google Scholar] [CrossRef]
Hsu, C.-J.; Wong, L.-C.; Lee, W.-T. Immunological Dysfunction in Tourette Syndrome and Related Disorders. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 853. [Google Scholar] [CrossRef]
Renna, M.E.; O’Toole, M.S.; Spaeth, P.E.; Lekander, M.; Mennin, D.S. The association between anxiety, traumatic stress, and obsessive-compulsive disorders and chronic inflammation: A systematic review and meta-analysis. Depress. Anxiety 2018, 35, 1081–1094. [Google Scholar] [CrossRef]
Church, A.J.; Dale, R.C.; Giovannoni, G. Anti-basal ganglia antibodies: A possible diagnostic utility in idiopathic movement disorders? Arch. Dis. Child. 2004, 89, 611–614. [Google Scholar] [CrossRef]
Connery, K.; Tippett, M.; Delhey, L.M.; Rose, S.; Slattery, J.C.; Kahler, S.G.; Hahn, J.; Kruger, U.; Cunningham, M.W.; Shimasaki, C.; et al. Intravenous immunoglobulin for the treatment of autoimmune encephalopathy in children with autism. Transl. Psychiatry 2018, 8, 148. [Google Scholar] [CrossRef]
Chiarello, F.; Spitoni, S.; Hollander, E.; Matucci Cerinic, M.; Pallanti, S. An expert opinion on PANDAS/PANS: Highlights and controversies. Int. J. Psychiatry Clin. Pract 2017, 21, 91–98. [Google Scholar] [CrossRef]
Sørensen, C.B.; Skov, L.; Lundby, L.; Grejsen, J.; Aaslet, L.; Debes, N.M. PANDAS and PANS in children and adolescents are still controversial diagnoses. Ugeskr Laeger 2018, 180, V01180045. [Google Scholar]
Cocuzza, S.; Maniaci, A.; La Mantia, I.; Nocera, F.; Caruso, D.; Caruso, S.; Iannella, G.; Vicini, C.; Privitera, E.; Lechien, J.R.; et al. Obsessive-Compulsive Disorder in PANS/PANDAS in Children: In Search of a Qualified Treatment—A Systematic Review and Metanalysis. Children 2022, 9, 155. [Google Scholar] [CrossRef]
Wilbur, C.; Bitnun, A.; Kronenberg, S.; Laxer, R.M.; Levy, D.M.; Logan, W.J.; Shouldice, M.; Yeh, E.A. PANDAS/PANS in childhood: Controversies and evidence. Paediatr. Child Health 2019, 24, 85–91. [Google Scholar] [CrossRef]
Blackburn, J.S. Tic Disorders and PANDAS. Semin. Pediatr. Neurol. 2018, 25, 25–33. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]